Revista Science: ARPA-H: Aceleración de los avances biomédicos
Una cultura similar a DARPA en los NIH puede impulsar avances biomédicos y de salud
Por: Director de la Oficina de Política Científica y Tecnológica (OSTP) de la Casa Blanca, Dr. Eric Lander, Director de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), Dr. Francis Collins, Subdirectora de Iniciativas de Ciencias Biomédicas de la OSTP, Dra. Tara Schwetz, y Directora Adjunta Principal de los NIH, Dra. Lawrence A. Tabak
El ecosistema de investigación biomédica ha generado avances que no hace mucho tiempo habrían sido inconcebibles, ejemplificados por vacunas COVID-19 altamente efectivas desarrolladas por socios globales y aprobadas en menos de un año. Estados Unidos se encuentra en un momento de promesa científica sin precedentes y tiene el desafío de preguntarse: ¿Qué más podemos hacer para acelerar el ritmo de los avances para transformar la medicina y la salud? Con ese fin, el presidente Biden propuso recientemente crear una nueva entidad, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada para la Salud (ARPA-H), dentro de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) “para desarrollar avances para prevenir, detectar y tratar enfermedades como Alzheimer, diabetes y cáncer”, solicitando $6.5 mil millones en el presupuesto del año fiscal 2022 (1). La idea está inspirada en la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA), que sigue una estrategia ágil y flexible, sin dejarse intimidar por la posibilidad de fallar, y ha impulsado avances revolucionarios para el Departamento de Defensa (DOD) durante más de 60 años. Para diseñar ARPA-H, es fundamental comprender qué está funcionando bien dentro del ecosistema biomédico, dónde hay brechas cruciales y los principios clave del éxito de DARPA.
CUANDO LAS IDEAS NO SE ADAPTAN A LOS MECANISMOS
El progreso en medicina y salud en las últimas décadas ha sido impulsado por dos poderosas fuerzas: la investigación fundamental pionera y un sector biotecnológico comercial vibrante. La investigación fundamental generalmente se realiza en laboratorios universitarios, sin fines de lucro y gubernamentales. En los Estados Unidos, está financiado principalmente por el gobierno federal, en gran parte a través de los NIH. Al buscar constantemente importantes preguntas fundamentales en biología y medicina, los científicos han logrado grandes avances en el descubrimiento de los mecanismos moleculares y celulares que subyacen a la salud y la enfermedad, lo que a menudo sugiere nuevas ideas para el tratamiento clínico. Tal investigación fundamental es lo que los economistas denominan un bien público, ya que produce conocimiento disponible para todos y, por lo tanto, requiere inversión pública. Algunos han estimado que cada dólar de inversión federal produce al menos $8 en crecimiento económico, y sugirieron que cada nueva terapia aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) puede atribuirse, en parte, a descubrimientos fundamentales respaldados por NIH (2, 3). Dado su enorme impacto, la sólida inversión federal en investigación fundamental sigue siendo crucial para la salud y la economía.
El sector comercial se centra principalmente en la investigación, el desarrollo y la comercialización de productos específicos para llevar terapias y dispositivos sofisticados a los pacientes. Las empresas de biotecnología tienen acceso a abundante capital para desarrollar productos, siempre que puedan proteger su propiedad intelectual y recuperar los costos generando suficientes ganancias en un período de tiempo lo suficientemente corto. Actualmente, se encuentran en desarrollo más de 8000 medicamentos, incluidos 1300 para el cáncer (4, 5).
En muchos casos, estos dos componentes son todo lo que se necesita para impulsar el progreso hacia el beneficio clínico, aunque también se pueden optimizar las aprobaciones regulatorias posteriores, el reembolso y la adopción en los sistemas de atención médica. Sin embargo, cada vez está más claro que algunas de las ideas de proyectos más innovadoras, que podrían generar avances, no siempre se ajustan a los mecanismos de apoyo existentes: el apoyo de los NIH a la ciencia tradicionalmente favorece la investigación incremental basada en hipótesis, mientras que los planes de negocios requieren un rendimiento esperado de inversión en un marco de tiempo razonable que sea suficiente para atraer inversores. Como resultado, es posible que algunas de las ideas más prometedoras nunca maduren, lo que representa una importante oportunidad perdida.
Las ideas audaces pueden no encajar en los mecanismos existentes porque (i) el riesgo es demasiado alto; (ii) el costo es demasiado grande; (iii) el plazo es demasiado largo; (iv) el enfoque es demasiado aplicado para la academia; (v) existe la necesidad de una coordinación compleja entre múltiples partes; (vi) la oportunidad de mercado a corto plazo es demasiado pequeña para justificar la inversión comercial, dado el tamaño del mercado esperado o los desafíos en la adopción por parte del sistema de atención médica; o (vii) el alcance es tan amplio que ninguna empresa puede obtener el beneficio económico completo, lo que resulta en una inversión insuficiente en relación con el impacto potencial. Las evaluaciones de las empresas también pueden no considerar el impacto de los proyectos en las inequidades que persisten en nuestro ecosistema de salud. En resumen, es posible que los proyectos con un impacto potencialmente transformador en el ecosistema aún no sean económicamente convincentes o lo suficientemente factibles para que una empresa avance. Al mismo tiempo, no existen mecanismos públicos para impulsar estos bienes públicos a gran velocidad.
Muchas de estas ideas audaces implican la creación de plataformas, capacidades y recursos que podrían aplicarse a muchas enfermedades. Mientras que la mayoría de las propuestas de los NIH están "impulsadas por la curiosidad", estas ideas son en gran medida investigaciones "impulsadas por el uso", es decir, investigaciones dirigidas a resolver un problema práctico.
DARPA COMO INSPIRACIÓN
DARPA se lanzó a raíz del Sputnik con una misión singular: realizar inversiones fundamentales en tecnologías innovadoras para la seguridad nacional. DARPA ha desempeñado un papel clave en la generación de audaces avances que han dado forma al mundo, como Internet, los sistemas de posicionamiento global y los automóviles autónomos, y ha contribuido al desarrollo de muchos otros, incluidas las vacunas de ARN mensajero. Sin embargo, el fracaso, especialmente el fracaso temprano, y aprender de ese fracaso también son características de DARPA.
DARPA tiene una organización y una cultura distintivas que contrastan con los enfoques tradicionales en la investigación biomédica. Es una organización plana y ágil cuyo trabajo está dirigido por aproximadamente 100 gerentes de programa (PM) y directores de oficina. Los PM a menudo se reclutan de la industria o de las mejores universidades de investigación, y vienen por períodos limitados de 3 a 5 años. Por lo general, aportan ideas audaces y arriesgadas, y se les da la independencia y los recursos suficientes para llevarlas a cabo, mitigando el riesgo a través de la rendición de cuentas basada en métricas y mediante la búsqueda de múltiples enfoques para lograr un objetivo cuantificable.
DARPA puede apoyar la investigación en tres etapas (investigación básica, investigación aplicada y desarrollo de tecnología avanzada); puede financiar esfuerzos en múltiples sectores (industria, universidad, laboratorios nacionales y consorcios en estos sectores); puede proporcionar la masa crítica de financiación necesaria para abordar objetivos audaces; y está facultado para promover la colaboración y la integración entre los artistas. DARPA no realiza su propia investigación interna. Aunque las propuestas se revisan de manera competitiva, los PM tienen autoridad para seleccionar una cartera de proyectos destinados a lograr un objetivo de programa en particular.
DARPA ha fomentado durante mucho tiempo una cultura que valora un impulso incesante para obtener resultados técnicos transformadores y la voluntad de asumir riesgos. En particular, no se enfoca simplemente en acelerar la comercialización de productos ordinarios o en lograr un progreso incremental, sino en crear verdaderos avances. Para actuar de esta manera, DARPA hace un amplio uso de las facultades flexibles de contratación, adquisición y contratación, previstas por la ley.
Aunque DARPA es una excelente inspiración para ARPA-H, no es un modelo perfecto para la investigación biomédica y de salud. Atiende las necesidades de un solo cliente, el DOD, y su misión se centra en la seguridad nacional. Sus proyectos típicamente involucran sistemas de ingeniería. Por el contrario, los avances en salud (i) interactúan con sistemas biológicos que son mucho más complejos y menos comprendidos que los sistemas de ingeniería, lo que requiere una estrecha vinculación con un vasto cuerpo de conocimiento y experiencia biomédicos; (ii) interactuar con un mundo complejo de muchos clientes y usuarios, incluidos pacientes, hospitales, médicos, empresas biofarmacéuticas y pagadores; (iii) interactuar de manera compleja con el comportamiento humano y los factores sociales; y (iv) requieren navegar por un panorama regulatorio complejo. ARPA-H puede aprender de DARPA, pero deberá ser pionero en nuevos enfoques.
ENFOQUES SIMILARES A DARPA EN NIH
Los NIH tienen algo de experiencia en la ejecución de programas grandes y complejos que utilizan enfoques similares a DARPA para impulsar investigaciones innovadoras altamente administradas e inspiradas en el uso. Un ejemplo clásico fue el Proyecto Genoma Humano, destinado a leer el código genético humano completo de 3 mil millones de nucleótidos. Cuando comenzó el proyecto en 1990, no se había inventado la tecnología para lograr el objetivo. Al impulsar la innovación, se completó antes de lo previsto y, en última instancia, redujo el costo de secuenciar un genoma humano de $ 3 mil millones al principio a $ 500 en la actualidad (6). Aunque las estimaciones varían, está claro que el retorno económico general de la inversión ha sido enorme, con análisis notables que estiman un retorno de casi 180 veces (7, 8).
Un ejemplo muy reciente es la respuesta de los NIH a la pandemia de COVID-19. En cuestión de semanas, NIH creó dos programas. El programa Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV) es una asociación sin precedentes con el gobierno, la industria, las organizaciones sin fines de lucro y la academia para impulsar la terapia preclínica y clínica, desarrollando protocolos maestros para probar compuestos priorizados en rigurosos ensayos clínicos aleatorios. Estos esfuerzos aceleraron el desarrollo y las pruebas de varias de las vacunas que ahora se usan ampliamente. El programa Rapid Acceleration of Diagnostics (RADx) utilizó un enfoque de "embudo de innovación" para identificar ideas prometedoras para las pruebas de COVID-19 y respaldar 32 nuevas plataformas tecnológicas que, en conjunto, contribuyen con 2 millones de pruebas por día, principalmente en el punto de atención (9).
Aunque estos programas han tenido éxito, requirieron soluciones a medida y esfuerzos hercúleos para ponerlos en marcha. Debido a que NIH carece de un marco regular para este tipo de proyectos, muchas ideas audaces son difíciles de realizar. Ahí es donde ARPA-H puede ayudar.
MISIÓN ARPA-H
ARPA-H debe tener una misión clara. Sobre la base de la declaración de la misión de DARPA, una misión inicial podría ser: “Hacer inversiones fundamentales en tecnologías innovadoras y plataformas, capacidades, recursos y soluciones ampliamente aplicables que tengan el potencial de transformar áreas importantes de la medicina y la salud en beneficio de todos”. pacientes y eso no se puede lograr fácilmente a través de la investigación tradicional o la actividad comercial”.
En particular, el enfoque de ARPA-H debe ser amplio, desde lo molecular hasta lo social, porque se necesitan tecnologías innovadoras y son posibles en muchos niveles (ver el recuadro). Cuando el presidente Biden desafía a los investigadores a “terminar con el cáncer tal como lo conocemos”, muchos científicos básicos naturalmente piensan en soluciones en el laboratorio: formas poderosas de obtener lecturas de ADN y ARN, regulación genética, química novedosa y el sistema inmunológico para prevenir, detectar y tratar los cánceres. Los tecnólogos piensan en nuevos sensores e inteligencia artificial: toma de decisiones médicas asistidas. Sin embargo, lo que es igualmente importante es que también hay oportunidades para avances de gran impacto a nivel macro para garantizar la equidad en el acceso a la atención médica y los resultados de salud para todos los pacientes. Las consideraciones de equidad (que incluyen raza, etnia, género/identidad de género, orientación sexual, discapacidad y nivel de ingresos) deben entretejerse en toda la misión de ARPA-H, con algunos proyectos enfocados directamente en abordar la equidad y todos los proyectos que consideran la equidad en su diseño. Los avances dirigidos a los grupos más vulnerables no solo son justos y necesarios, sino que probablemente mejorarán la atención de todos los pacientes.
La misión de ARPA-H será claramente diferente de la misión de los Institutos y Centros NIH (IC) existentes. Por ejemplo, el nombre y la misión del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS), un instituto de los NIH creado en 2011, podría sugerir cierta superposición. Sin embargo, el enfoque principal de NCATS es apoyar una red nacional de centros de investigación clínica y un centro de detección de drogas. Estos dos programas concentran casi el 90% de sus recursos. Un componente de tamaño modesto dentro de NCATS, Cures Acceleration Network, está alineado con las direcciones generales de ARPA-H.
De manera similar, el NIH Common Fund, un programa creado por ley en 2007, tiene un objetivo diferente al objetivo basado en el uso de ARPA-H: apoya programas para explorar nuevas áreas de investigación fundamental que abarcan múltiples IC, por ejemplo, el esfuerzo del microbioma humano. ARPA-H también se diferenciaría de otras agencias existentes, como la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA), que se enfoca en las contramedidas médicas para las amenazas a la seguridad de la salud pública.
DISEÑO DE ARPA-H: UNA DIVISIÓN, CULTURA Y ORGANIZACIÓN DISTINTAS EN LOS NIH
ARPA-H debe albergarse como una división dentro de NIH, en lugar de ser una entidad independiente, por dos razones. En primer lugar, los objetivos de ARPA-H caen directamente dentro de la misión de los NIH ("buscar conocimientos fundamentales sobre la naturaleza y el comportamiento de los sistemas vivos y la aplicación de esos conocimientos para mejorar la salud, prolongar la vida y reducir las enfermedades y las discapacidades"). En segundo lugar, ARPA-H deberá aprovechar la amplia gama de conocimientos, experiencia y actividades biomédicas y de salud de los NIH. Establecer ARPA-H dentro de los NIH garantizará la colaboración científica y la productividad y evitará la duplicación improductiva del esfuerzo científico y administrativo.
Sin embargo, es importante reconocer que un enfoque similar a DARPA es radicalmente diferente de los mecanismos de operación estándar de los NIH y requerirá una nueva forma de pensar. La creación de ARPA-H se beneficiará de la transparencia, la rendición de cuentas y un sano escepticismo para garantizar que la entidad no se convierta en un típico instituto NIH.
Tomando muchas características del modelo DARPA, ARPA-H necesita tener una cultura, organización, autoridades, liderazgo y autonomía distintivos (10, 11). La organización de ARPA-H debe ser plana, esbelta y ágil. La cultura debe valorar los objetivos audaces con un gran impacto potencial sobre el progreso incremental. La organización debe atraer a una cohorte diversa de PM extraordinarios de la industria o universidades líderes, por períodos limitados, con la oportunidad de tener un gran impacto. Deben estar empoderados para asumir riesgos, armar carteras de proyectos, establecer conexiones entre organizaciones, ayudar a despejar obstáculos, establecer hitos agresivos, monitorear el progreso de cerca y asumir la responsabilidad del progreso y los resultados del proyecto. Los proyectos deben estar limitados en el tiempo, normalmente unos pocos años, con períodos más largos permitidos para esfuerzos que son muy complejos. ARPA-H debe esperar que una fracción considerable de sus esfuerzos fracase; si no, la organización está siendo demasiado adversa al riesgo. El mejor enfoque es fallar al principio del proceso, abordando los riesgos clave por adelantado. Para determinar qué riesgos se deben tomar y para evaluar los programas y proyectos propuestos, ARPA-H debe adoptar un enfoque similar al "Catecismo Heilmeier" de DARPA, un conjunto de principios que evalúa el desafío, el enfoque, la relevancia, el riesgo, la duración y la métrica de éxito (12).
El director de ARPA-H debe tener autoridad sustancial e independencia para actuar. Para mantener la entidad vibrante, el director generalmente debe servir un solo término de 5 años, con la posibilidad de una sola extensión en casos excepcionales. Para que ARPA-H logre sus objetivos, el Congreso deberá otorgarle ciertas autoridades paralelas a las otorgadas a DARPA, incluida la autoridad para reclutar, atraer con salarios competitivos y contratar rápidamente por un período determinado PM extraordinarios.
A diferencia del enfoque de DARPA en un solo cliente, ARPA-H deberá crear innovaciones revolucionarias que sirvan a todo un ecosistema y a todas las poblaciones. ARPA-H debe tener un líder sénior responsable de garantizar que los problemas de equidad se consideren en todos los aspectos del trabajo de ARPA-H, desde el desarrollo de programas científicos hasta el reclutamiento y la contratación de personal.
Dentro del Departamento de Salud y Servicios Humanos, será importante que ARPA-H colabore con otras agencias clave, como la FDA, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, BARDA y los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid, para identificar necesidades y oportunidades y asociarse en proyectos complejos que interactúan, por ejemplo, con la infraestructura de salud pública o la regulación médica.
DARPA también debería desempeñar un papel en el asesoramiento de ARPA-H sobre sus experiencias en el impulso de la innovación y la colaboración en proyectos específicos de interés compartido. Y sería valioso involucrar a agencias y departamentos basados en la ciencia, como la Fundación Nacional de Ciencias, el Instituto Nacional de Estándares y Tecnología y el Departamento de Energía.
Será fundamental para ARPA-H comprometerse con la comunidad biomédica más amplia, incluidos los pacientes y sus cuidadores, investigadores, la industria y otros, para comprender la gama completa de problemas y las consideraciones prácticas que deben abordarse para todos los grupos y poblaciones.
La oportunidad potencial es extraordinaria. A través de ideas y enfoques audaces y ambiciosos, ARPA-H puede ayudar a dar forma al futuro de la salud y la medicina al transformar lo aparentemente imposible en realidad. El momento de hacer esto es ahora.
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