Ralph Steinman: Descubriendo las células dendríticas, centinelas del sistema inmunológico y aprovechando su potencial para prevenir y tratar enfermedades - INSTITUTO ROCKEFELLER

 Ralph Steinman: Descubriendo las células dendríticas, centinelas del sistema inmunológico y aprovechando su potencial para prevenir y tratar enfermedades - INSTITUTO ROCKEFELLER

Ralph Steinman: Introducción a las células dendríticas

 

https://lab.rockefeller.edu/steinman/
La investigación que siguió al descubrimiento de las células dendríticas hace treinta y cinco años está cambiando profundamente la ciencia de la inmunología y sus múltiples interfaces con la medicina. Estas células previamente desconocidas ahora se reconocen como controladores que crean y reducen la inmunidad.

Las células dendríticas son células estrelladas o en forma de árbol (del griego, dendron, árbol) que se encuentran en los órganos linfoides o inmunitarios y en las interfaces entre nuestro cuerpo y el medio ambiente. La capa epidérmica de la piel tiene una rica red de células dendríticas, que fueron descritas por primera vez en 1868 por un estudiante de medicina en Alemania, Paul Langerhans, quien pensó que formaban parte del sistema nervioso. Además, las células dendríticas recubren las superficies de las vías respiratorias y el intestino, donde funcionan como centinelas que toman muestras de proteínas y partículas del medio ambiente. Ralph Steinman y Zanvil Cohn tardaron hasta 1973 en comenzar la era moderna de la ciencia de las células dendríticas al demostrar que las células dendríticas son una nueva clase de glóbulos blancos con una serie de características y funciones distintivas.

En estado estacionario, y cuando el cuerpo se enfrenta a lesiones e infecciones, las células dendríticas viajan desde las superficies del cuerpo hasta los tejidos inmunes o linfoides, donde se alojan en regiones ricas en células T. Allí, las células dendríticas entregan dos tipos de información: muestran antígenos, las sustancias que son reconocidas por las células T, y alertan a estos linfocitos sobre la presencia de una lesión o infección. Esto dirige a las células T para que produzcan una respuesta inmunitaria que coincida con el desafío en cuestión.

Las células dendríticas son un eslabón crítico, y previamente perdido, en el sistema inmunológico. Como centinelas, las células dendríticas patrullan el cuerpo en busca de invasores extraños, ya sean bacterias, virus o toxinas peligrosas. Después de capturar a los invasores, a menudo denominados antígenos, las células dendríticas los convierten en piezas más pequeñas y muestran los fragmentos antigénicos en la superficie de sus células. Luego, las células dendríticas viajan a los ganglios linfáticos o al bazo, donde estimulan a otras células del sistema inmunitario para que produzcan respuestas vigorosas, en particular, las células B que producen anticuerpos para neutralizar a los invasores y las células T asesinas que lanzan ataques específicos para destruirlos.

Una nueva investigación muestra que las células dendríticas son igualmente responsables de un papel aparentemente opuesto en la salud llamado tolerancia inmunitaria, que silencia las células inmunitarias peligrosas y evita que ataquen materiales inocuos en el cuerpo o los propios tejidos del cuerpo.

Dadas estas funciones de las células dendríticas, no sorprende que sean objeto de mucha investigación en medicina. Durante la infección y el cáncer, los microbios y los tumores explotan las células dendríticas para evadir la inmunidad, pero las células dendríticas también pueden capturar antígenos de proteínas y lípidos derivados de infecciones y tumores y generar resistencia, incluidas nuevas estrategias para las vacunas. Durante la alergia, la autoinmunidad y el trasplante, las células dendríticas provocan respuestas innatas y adaptativas no deseadas que causan enfermedades, pero las células dendríticas también pueden suprimir estas afecciones. En otras palabras, las células dendríticas, debido a que orquestan las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas, son un objetivo ineludible en el estudio de enfermedades y en el diseño de tratamientos.

En resumen, los estudios de inmunología y enfermedades se han centrado durante mucho tiempo en los antígenos y los linfocitos (células B, células T, células NK) como mediadores de las respuestas inmunitarias. Sin embargo, la evidencia acumulada muestra que las células dendríticas proporcionan enlaces vitales entre los antígenos y todos los tipos de linfocitos.

 Descubriendo las células dendríticas, centinelas del sistema inmunológico y aprovechando su potencial para prevenir y tratar enfermedades

 

 https://centennial.rucares.org/index.php?page=dendritic_cells

 Cuando un agente infeccioso ingresa al cuerpo humano, el sistema inmunológico responde para deshacerse de él. Pero, ¿cómo se inicia la respuesta inmunitaria? Esa fue la pregunta que intrigó a Ralph M. Steinman (1943-2011) cuando se unió al laboratorio Rockefeller de Zanvil A. Cohn (1926-1993) en 1970, y lo llevó a descubrir un nuevo tipo de célula del sistema inmunitario: la célula dendrítica. celúla. Steinman pronto estableció que las células dendríticas son las células centinela del sistema inmunitario, que inician la respuesta inmunitaria. Investigaciones posteriores han revelado que sus funciones son, de hecho, aún más complejas: ahora se sabe que las células dendríticas orquestan las interacciones de más de una docena de tipos de células del sistema inmunitario, y también desempeñan un papel en la prevención de que el sistema inmunitario ataque las células del propio cuerpo. tejidos Comprender la biología básica de las células dendríticas está conduciendo a formas de aprovecharlas terapéuticamente en el tratamiento del cáncer y las enfermedades autoinmunes, y en el desarrollo de nuevas vacunas.

Steinman y Cohn comenzaron estudiando cultivos de células llamadas macrófagos, que se sabía que eran importantes en la respuesta inmunitaria. Cuando estos experimentos resultaron decepcionantes, Steinman decidió tomar otro rumbo. Otros investigadores habían demostrado que se podía estimular una respuesta inmunitaria en una mezcla de células T, células B y células "accesorias" desconocidas extraídas del bazo de ratón. Cuando Steinman miró de cerca las células accesorias usando microscopía de luz de contraste de fase, vio algo nuevo: células grandes con proyecciones similares a ramas, que se extendían y retraían continuamente. Él las llamó células dendríticas, por la palabra griega para árbol.

 

 En los años siguientes, Steinman y sus colegas caracterizaron las células dendríticas y demostraron su potencia para iniciar una respuesta de células T, un paso crucial en la respuesta inmunitaria. También desarrollaron técnicas para cultivar células dendríticas en cultivo en lugar de aislarlas de mezclas de células inmunitarias. Hacer que las células dendríticas cultivadas estuvieran fácilmente disponibles para su estudio abrió la puerta a otros investigadores y, en la actualidad, cientos de laboratorios de todo el mundo dedican su trabajo a la biología básica y las aplicaciones clínicas de las células dendríticas. Muchos grupos ahora los están usando como parte de las terapias inmunológicas para el cáncer. Steinman y sus colegas están desarrollando nuevas formas de atacar las células dendríticas para mejorar la respuesta a las vacunas y proteger contra el VIH y otras enfermedades infecciosas.

Ralph M. Steinman recibió el BS de la Universidad McGill (1963) y el MD de la Universidad de Harvard (1968). Se unió a la Universidad Rockefeller en 1970, después de una pasantía y residencia en el Hospital General de Massachusetts. Ha permanecido en Rockefeller durante toda su carrera, convirtiéndose en profesor en 1988 y en profesor Henry G. Kunkel en 1995. Los logros de Steinman han sido reconocidos, entre otros, con el Premio Internacional de la Fundación Gairdner (2003) y el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica ( 2007). Ha recibido cuatro títulos honoríficos y ha sido elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU. y su Instituto de Medicina. Steinman también es editor del Journal of Experimental Medicine.

Publicaciones Seleccionadas
Steinman RM y Cohn ZA. Identificación de un nuevo tipo celular en órganos linfoides periféricos de ratones. J Exp Med, 1973, 137: 1142-1162

Steinman RM y Cohn ZA. Identificación de un nuevo tipo celular en órganos linfoides periféricos de ratones. II. Propiedades funcionales in vitro. J Exp Med, 1974, 139: 380-397

Steinman RM y Witmer MD. Las células dendríticas linfoides son potentes estimuladores de la reacción de leucocitos mixtos primarios en ratones. Proc Natl Acad Sci USA, 1978, 75: 5132-5136

Steinman RM, Kaplan G, Witmer MD y Cohn ZA. Identificación de un nuevo tipo de célula en órganos linfoides periféricos de ratones. V. Purificación de células dendríticas de bazo, nuevos marcadores de superficie y mantenimiento in vitro. J Exp Med, 1979, 149: 1-16

Nussenzweig MC, Steinman RM, Gutchinov B y Cohn ZA. Las células dendríticas son células accesorias para el desarrollo de linfocitos T citotóxicos anti-trinotrofenilo. J Exp Med, 1980, 152: 1070–1084

Inaba K y Steinman RM. Formación de células T auxiliares específicas de proteína iniciada por células dendríticas. Ciencia, 1985, 229: 475–479

Schuler G. y Steinman RM. Las células de Langerhans epidérmicas murinas maduran en células dendríticas inmunoestimuladoras potentes in vitro. J Exp Med, 1985, 161: 526–546

Inaba K, Metla, JP, Crowley MT y Steinman RM. Las células dendríticas pulsadas con antígenos proteicos in vitro pueden cebar células T restringidas por MHC específicas de antígeno in situ. J Exp Med, 1990, 172: 631–640

Pope M, Betjes MGH, Romani N, Hirmand H, Cameron PU, Hoffman L, Gezelter S, Schuler G y Steinman RM. Los conjugados de células dendríticas y linfocitos T de memoria de la piel facilitan la infección productiva por el VIH-1. Célula, 1994, 78: 389–398

Banchereau J. y Steinman RM. Las células dendríticas y el control de la inmunidad. Naturaleza, 1998, 392: 245–252

Steinman RM y Banchereau J. Llevando las células dendríticas a la medicina. Naturaleza, 2007, 449: 419-426

 Ralph M. Steinman. Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 2011

 

 https://www.rockefeller.edu/our-scientists/ralph-m-steinman/2370-nobel-prize/

 El sistema inmunológico es una operación extraordinariamente compleja, que emplea numerosos tipos diferentes de células capaces de reconocer sustancias extrañas dañinas, organizar una respuesta, llevar a cabo ataques y, en última instancia, protegerse contra futuras invasiones. La coordinación requerida para que un sistema de este tipo funcione tiene un alcance gigantesco y da fe de un alto grado de sofisticación evolutiva. En 1973, el científico de la Universidad Rockefeller, Ralph M. Steinman, identificó el tipo de célula que es casi exclusivamente responsable de comandar los esfuerzos de todas las demás células inmunitarias: la célula dendrítica. Por este descubrimiento, el Dr. Steinman recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2011.

La cadena de mando de la inmunidad comienza con las células presentadoras de antígenos, una clase de células que actúan como centinelas, en constante búsqueda de invasores no deseados, como virus y bacterias patógenos. Una vez que detectan y acorralan una sustancia antigénica, toman su arma, el compuesto antigénico, y la descomponen en pedazos para examinarla más de cerca. Luego, cada pieza, compuesta por un péptido, se fija a la superficie de la célula presentadora de antígeno mediante un ensamblaje de moléculas conocido como complejo principal de histocompatibilidad. Luego se llama la atención de los linfocitos T vírgenes, células que luego envían señales a otras células inmunitarias que esperan ser llamadas a la acción. Las células B, cuando reciben órdenes, producen anticuerpos específicos para ese antígeno individual, y las células T citotóxicas ejecutan células que han sido comprometidas (infectadas) para evitar que los propios recursos del cuerpo se utilicen para ayudar e instigar. A principios de la década de 1970, los inmunólogos creían que las principales células presentadoras de antígenos eran los macrófagos, glóbulos blancos que forman un regimiento en el sistema inmunitario. Ese punto de vista cambió poco después de que el Dr. Steinman se uniera al laboratorio Rockefeller de Zanvil Cohn como becario postdoctoral en 1970.

Mientras investigaba la producción de anticuerpos en el bazo, el Dr. Steinman notó una célula inusual que actuaba como un macrófago pero no se parecía en nada. Nombrando a la recién llegada "célula dendrítica", por su forma de árbol ramificado, el Dr. Steinman inicialmente desconocía la importancia de su hallazgo. Sin embargo, sus exámenes dedicados de la celda durante los siguientes años revelaron que no se trataba de un jugador menor, sino de uno que había estado dirigiendo silenciosamente todo el tiempo. El Dr. Steinman demostró que las células dendríticas, no los macrófagos, son las principales células estimulantes de células T. Sus estudios in vivo en la década de 1990 encontraron que las células dendríticas inmaduras se ubican en los lugares del cuerpo que son más vulnerables a la invasión de microbios (la piel, las fosas nasales y la garganta, los intestinos, los genitales) y esperan hasta que se necesitan. Entonces, en cuanto una célula dendrítica toma prisionero a su primer antígeno, tiene lugar un increíble proceso de maduración en el que se fortalece su coraza y aumentan sus capacidades de presentación y señalización de antígenos. Además, demostró que en ese primer encuentro, la estructura química del antígeno influye en qué genes se expresan en el proceso de maduración de la célula dendrítica, lo que le permite redactar una misión muy específica para que las células T la pongan en acción. Y las CD no solo entrenan a las células T para combatir los antígenos extraños, descubrió el Dr. Steinman, sino que también toleran las células T frente a los autoantígenos inofensivos.

Además de crear por sí solo un nuevo campo de investigación inmunológica, el trabajo del Dr. Steinman sobre las células dendríticas ha proporcionado posibilidades terapéuticas para una serie de enfermedades graves. La capacidad de las células dendríticas para defender el cuerpo contra la autoinmunidad podría canalizarse para su uso en el tratamiento de alergias, trasplantes y enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1, la esclerosis múltiple y la psoriasis. Además, las técnicas desarrolladas por el Dr. Steinman para trabajar eficazmente con células dendríticas en un tubo de ensayo han permitido el desarrollo de numerosas vacunas contra tumores de células dendríticas para varios tipos de cáncer, algunas de las cuales se encuentran ahora en ensayos clínicos.

CARRERA

El Dr. Steinman recibió su título universitario de la Universidad McGill en 1963 y su doctorado en medicina de la Facultad de Medicina de Harvard en 1968. Después de una pasantía y residencia en el Hospital General de Massachusetts, se unió a la Universidad Rockefeller en 1970 como posdoctorado en el Laboratorio de Fisiología Celular e Inmunología. Fue nombrado profesor asistente en 1972, profesor asociado en 1976 y profesor en 1988. En 1995 fue nombrado Profesor Henry G. Kunkel, y en 1998 fue nombrado director del Centro Christopher H. Browne de Inmunología y Enfermedades Inmunes. Además del Premio Nobel, el Dr. Steinman recibió el Premio del Centro Médico de Albany en Medicina e Investigación Biomédica en 2009, el Premio de Investigación Médica Básica Albert Lasker en 2007, el Premio del Alcalde de la Ciudad de Nueva York a la Excelencia en Ciencia y Tecnología en 2004 y el Premio Internacional Fundación Gairdner en 2003. Fue miembro de la Academia Nacional de Ciencias y del Instituto de Medicina. El Dr. Steinman murió en 2011.