TRABAJOS CIENTÍFICOS SOBRE LA COVID 19 HECHOS POR DOMANE

  TRABAJOS CIENTÍFICOS SOBRE LA COVID 19 HECHOS POR DOMANE

Hay que recordar que los "trabajos científicos" se realizan en programas informáticos

 2021 (agosto) - Dermatología clínica e investigaciones: "Brazo COVID-19: Hipersensibilidad cutánea posvacunal tardía"

 https://sites.google.com/housatonicits.com/home0005/research/domane

Volumen 3 • Número 1 • 004 www.scientonline.org Investigaciones de Clin Dermatol

Darrell Orlyn Ricke1* y Robert Wallace Malone2

1MIT Lincoln Laboratory, Lexington, MA, Estados Unidos

2RW Malone MD LLC, Madison, VA, Estados Unidos

https://scientonline.org/open-access/covid-19-arm-delayed-post-vaccination-cutanea-hypersensitivity.pdf

2021-08-dermatología-clínica-e-investigaciones-cv19-arm.pdf

 Resumen
La etiología de la hipersensibilidad cutánea tardía posterior a la vacunación (COVID Arm) de COVID-19 sigue siendo desconocida. Proponemos que la patología observada resulta de mastocitos activados localmente desencadenados por la proteína Spike en las vacunas COVID-19 (predominantemente por mRNA-1273). Los tratamientos candidatos se proponen en función de la eficacia observada en las respuestas de los pacientes con COVID-19 que se alinean con la hipótesis propuesta de mastocitos activados localmente.

El ARN mensajero (ARNm) y las vacunas COVID-19 vectorizadas con adenovirus que codifican la proteína Spike del SARS-CoV-2 emplean tecnología de terapia génica para expresar una proteína viral en las células de los receptores de la vacuna. En la teoría y la práctica, esta estrategia provoca respuestas inmunitarias celulares y humorales similares a las de una infección viral natural sin la coexpresión de funciones virales evolucionadas que facilitan el escape de la vigilancia inmunitaria. Sin embargo, cuando una proteína viral expresada tiene actividades inmunomoduladoras intrínsecas, se convierte en algo más que un antígeno.

La hipersensibilidad cutánea tardía posterior a la vacunación, “brazo COVID”, “brazo vacuna COVID” [1], o reacciones de sensibilidad retardada (DSR) aparece de 5 a 9 días después de la vacunación en el 2,1 % (312 de 15 210) de los participantes vacunados que recibieron la vacuna mRNA- Vacuna 1273 SARSCoV-2 [2,3]. Estas reacciones se caracterizan por la aparición tardía de eritema, induración y sensibilidad que se resuelven en los siguientes 4 a 5 días [2]. La mayoría de los pacientes desarrollan hipersensibilidad después de la segunda dosis de la vacuna [4]. Estas reacciones no se limitan al lugar de la inyección [5]. También se observan reacciones cutáneas que incluyen urticaria (ronchas) a niveles bajos asociados con la vacuna CoronaVac [6], BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) [1,7] y AZD1222 (AstraZeneca) [7]. La mayoría de los casos se informan después de la vacunación con la vacuna mRNA-1273 SARS-CoV-2 [5,8-10]. Las reacciones de hipersensibilidad retardada se han diagnosticado erróneamente como celulitis (una infección bacteriana común de la piel) [11]. También se han informado raras reacciones inmunogénicas de relleno dérmico después de la vacunación [12]. En común, estas vacunas contra la COVID-19 expresan una versión de la proteína Spike del SARS-CoV-2 en las células huésped con diferencias en la dosis y los niveles de expresión.

 Hipótesis

Postulamos que la expresión de la proteína Spike funcional del SARS-CoV-2 puede activar los mastocitos en los vacunados susceptibles. Proponemos un modelo de patogenia que puede explicar esta forma de reactogenicidad de la vacuna (respuesta inflamatoria a la vacunación). Múltiples vacunas COVID-19 incluyen o codifican una proteína Spike de SARS-CoV-2 de longitud completa como antígeno clave. Por inferencia de la funcionalidad paralela de la proteína Spike del SARS-CoV-1, la proteína Spike del SARS-CoV-2 asociada a la vacuna probablemente interactúe con la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) (TACE), induciendo así la producción de TNF-α similar a lo observado para la proteína Spike de SARS-CoV-1 de tipo salvaje [13]. La proteína Spike del SARS-CoV-1 activa la vía del factor nuclear kappa B (NF-dB) al inducir la degradación de I-κBα [14]. Apoyando esta funcionalidad paralela de las proteínas Spike de SARS-CoV-2 y SARSCoV-1, se observan niveles elevados de TNF-α en pacientes con COVID-19 [15]. El TNF-α estimula la expresión de COX-2 [16], lo que da como resultado niveles elevados de prostaglandina E2 (PGE2) y moléculas inflamatorias adicionales [17]. Se observaron niveles excesivos de PGE2 en la orina de pacientes con COVID-19 [17]. Es probable que los niveles elevados de PGE2 activen localmente las cascadas de desgranulación de los mastocitos [18]. Histológicamente no se observa enriquecimiento de mastocitos [3]; pero el enriquecimiento de mastocitos no es necesario para este modelo. El nivel de expresión de Spike localizado varía según la vacuna (el más alto para mRNA-1273) y puede exceder un umbral de activación mínimo para las personas que desarrollan el brazo COVID. Este modelo de patogenia propone que la hipersensibilidad cutánea tardía observada resulta de un bucle de retroalimentación disfuncional autorreforzante de histamina y otras moléculas inflamatorias liberadas de estos mastocitos localmente activados.

 Opciones de evaluación y tratamiento propuestas para esta hipótesis

Sobre la base de este modelo, se propone que celecoxib [17,19] (un inhibidor de la COX-2), famotidina [20] (dirigida al receptor del receptor de histamina H2 [HRH2] de los mastocitos), cetirizina (dirigida al receptor de la histamina H1 de los mastocitos [HRH1] receptor) [21], dexclorfeniramina (HRH1) [21], montelukast (antagonista del receptor de leucotrieno) [22] y aspirina (estabilizador de mastocitos e inhibidor de la COX-2) [23, 24] los tratamientos pueden mostrar eficacia para tratar COVID-19 receptores de la vacuna que experimentan el "brazo COVID". Los antihistamínicos (incluidas la cetirizina y la famotidina) [8] se han utilizado para tratar a un pequeño número de personas vacunadas con COVID-19 con hipersensibilidad cutánea tardía posterior a la vacunación [3,8]. La premedicación con antihistamínicos H1 y H2 seguida de montelukast después de la vacunación se usó junto con la vacuna Pfizer-BioNTech BNT162b2 para dos trabajadores de la salud con mastocitosis cutánea y sistémica [25]. Al dirigirse a los mastocitos y las vías relacionadas con la COX-2, el tratamiento posterior a la vacunación con estos agentes puede brindar alivio a las personas que experimentan los signos y síntomas de las reacciones de hipersensibilidad cutánea tardía.

Expresiones de gratitud

El autor agradece al Departamento de Defensa (DoD), la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa (DTRA) y la Oficina Conjunta de Ciencia y Tecnología (JSTO) del Programa de Defensa Química y Biológica (CBDP) por su apoyo bajo el descubrimiento de contramedidas médicas contra Novel Iniciativa de las Entidades (DOMANE).

Background

Este material se basa en el trabajo respaldado por el Contrato de la Fuerza Aérea No. FA8702-15-D-0001. Todas las opiniones, hallazgos, conclusiones o recomendaciones expresadas en este material pertenecen al autor o autores y no reflejan necesariamente los puntos de vista de la Fuerza Aérea de los EE. UU.

 2022 (04 de enero) - TrialSiteNews.com: "Equipo del Departamento de Defensa y Leidos (SAIC) en un importante ensayo clínico de famotidina dirigido a COVID-19: una posible terapia disponible de bajo costo"https://drive.google.com/file/d/145hWaxwMBExYpqvoWv0-NhHxzyPZiUF0/view

 TrialSite muestra varios ensayos de medicamentos reutilizados que demuestran potencial contra el SARS-CoV-2, el virus detrás de COVID-19. La famotidina es uno de esos medicamentos reutilizados que exhibe un potencial real como tratamiento disponible de bajo costo. El miembro del comité asesor de TrialSite, el Dr. Michael Goodkin, compartió en "La promesa de la famotidina como posible tratamiento de bajo costo para el COVID-19" el potencial de Pepcid, el medicamento para la acidez estomacal de venta libre. Además de bloquear los receptores H2 en las células parietales, este fármaco bloquea los receptores de histamina H2 en los mastocitos. Un tipo de glóbulo blanco generalmente asociado con fenómenos alérgicos, pero que responde a la infección y contiene muchas sustancias químicas además de la histamina, resulta que hay muchas de estas células cerca de los vasos sanguíneos y en los pulmones. En el formulario de prescripción actual (oral o IV), la famotidina se usa para varias afecciones, incluida la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), la úlcera gástrica benigna activa y otras afecciones que involucran un exceso de ácido estomacal. Un tratamiento económico y seguro en general, más de una docena de estudios han investigado el uso dirigido a COVID-19. Ahora, gracias a la financiación a través del Departamento de Defensa de EE. UU., Leidos Life Sciences (anteriormente SAIC) lidera un importante ensayo clínico de fase 2 que prueba la eficacia y seguridad de las combinaciones de dos agentes comunes: famotidina y celecoxib en pacientes hospitalizados con enfermedad de moderada a grave. COVID-19. Empleando tecnología de prueba de vanguardia, este estudio, aunque no está en el centro de atención, representa un potencial realmente emocionante para un tratamiento económico y reutilizado dirigido a COVID-19.

Background
TrialSite informó durante las primeras etapas de la pandemia que el Dr. Robert Malone(Los químicos computacionales de la empresa de software científico Molecular Forecaster acoplaron virtualmente una biblioteca de 2700 medicamentos y nutracéuticos existentes para ver cuáles encajaban en un modelo de proteasa similar a la papaína, otra proteína clave en la replicación del SARS-CoV-2. Estaban colaborando con científicos que trabajaban para un proyecto del Departamento de Defensa de EE. UU. llamado [DOMANE]. La famotidina fue uno de los pocos medicamentos que pareció interactuar con la proteasa en los estudios computacionales, dice [Dr. Robert Wallace Malone (nacido en 1959)], médico y consultor que forma parte del equipo [DOMANE].), el pionero del ARNm temprano, identificó el vínculo potencial entre la famotidina y el SARS-CoV-2. El médico-investigador con sede en Virginia y sus colegas al principio de la pandemia comenzaron a probar varios medicamentos reutilizados para detectar el potencial contra COVID-19.

Utilizando herramientas de supercomputación avanzadas aplicadas para identificar los medicamentos existentes aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), Malone y sus colegas identificaron a la famotidina como un tratamiento potencial.

Con base en su estructura tridimensional, se consideró que la famotidina bloqueaba una enzima involucrada en la replicación viral. En consecuencia, primero se probaron altas dosis de famotidina IV en un ensayo con pacientes hospitalizados financiado con fondos federales en Northwell Health.

 Algunas investigaciones tempranas basadas en famotidina
Para mayo de 2020, la revista de investigación Gastroenterology informó datos retrospectivos sobre pacientes hospitalizados tratados con famotidina oral o intravenosa, lo que sugiere un beneficio significativo en la mortalidad. En septiembre, el Hospital de Hartford informó hallazgos similares. En este punto de 2020, algunos científicos comenzaron a reflexionar sobre el potencial de que la famotidina fuera un bloqueador del receptor bloqueador H2 en los mastocitos y que la inflamación causada por los mastocitos posiblemente fuera un problema con el SARS-CoV-2.

Un avance rápido hasta agosto de 2020 cuando los investigadores con sede en Mississippi informaron resultados positivos en pacientes de la UCI con famotidina más cetirizina, el genérico de Zyrtec de venta libre, un bloqueador del receptor de mastocitos H1. Hubo un informe favorable de dosis altas de famotidina oral más celecoxib en 25 pacientes en un ensayo que también aconsejó el Dr. Robert Malone. En enero de 2021, investigadores en España informaron beneficios en el tratamiento de pacientes infectados en hogares de ancianos con azitromicina y varios antihistamínicos. Los antihistamínicos solos fueron beneficiosos como profilaxis. Northwell Health le dio a 10 pacientes un promedio de 80 mg de famotidina por vía oral 3 veces al día. Todos estaban mucho mejor en 48 horas. Fue publicado en Gut, septiembre de 2020.

También en septiembre de 2020, TrialSite informó sobre una investigación dirigida por algunos médicos/investigadores en Beloit Memorial Hospital en Wisconsin que involucró a 25 pacientes hospitalizados con COVID-19 tratados con celecoxib y HD famotidina como terapia adyuvante. Informaron que los 25 pacientes de la serie sobrevivieron al COVID-19 hospitalizado sin necesidad de ventilación mecánica o terapia de reemplazo renal. Los investigadores observaron mejoras estadísticamente significativas desde el ingreso hasta el alta. Por supuesto, este fue un estudio pequeño al igual que las investigaciones del Laboratorio Cold Spring Harbor y Northwell, pero las señales fueron interesantes.

 El estudio actual
Este nuevo estudio dirigido por Leidos Life Sciences fue financiado indirectamente por el Departamento de Defensa de EE. UU. Actualmente, el equipo de ensayo clínico aleatorizado, simple ciego y controlado con placebo de fase 2 prueba la combinación de famotidina y celecoxib como tratamiento en pacientes hospitalizados con COVID-19 de moderado a grave.

Dirigido por Brian A Roberts y Tilly Lawrence, ambos de Leidos Life Sciences, el estudio se extiende desde enero de 2022 hasta abril de 2022, la fecha estimada de finalización de la primaria. La producción final finalizada está prevista para noviembre de 2022.

TrialSite habló con Robert Malone, quien informa que este estudio innovador combina aspectos de los resultados de vanguardia informados por los pacientes y otra tecnología para evaluar mejor el potencial de este régimen disponible de bajo costo para combatir el COVID-19. Un gran avance sería particularmente beneficioso para el manejo de la enfermedad en la transmisión de la etapa pandémica a la endémica.

Los participantes se inscriben y se asignan al azar en una proporción de 1:1 a uno de dos regímenes, cada uno con 202 participantes (sujetos). Los brazos del estudio incluyen:

Grupo 1

Combinación de fármacos del estudio: los sujetos recibirán 80 mg de famotidina por vía oral (PO) 4 veces al día (QID) + 400 mg de celecoxib como primera dosis, seguida de 200 mg de celecoxib PO, 2 veces al día (BID), durante 5 días . Después de este período de 5 días, los sujetos continuarán su tratamiento con famotidina durante 9 días más.

Los sujetos recibirán 80 mg de famotidina (PO) QID y 400 mg de celecoxib como primera dosis, seguida de 200 mg (PO) BID de celecoxib, durante 5 días. Después de este período de 5 días, los sujetos continuarán su tratamiento con famotidina durante 9 días adicionales.

Grupo 2

Los sujetos (terapia de referencia) recibirán placebos equivalentes QID y BID, durante 5 días. Después de este período de 5 días, los sujetos continuarán recibiendo el mismo placebo de famotidina, QID, durante 9 días adicionales.

Los sujetos recibirán placebos equivalentes QID y BID, durante 5 días. Después de este período de 5 días, los sujetos continuarán recibiendo el mismo placebo de famotidina, QID, durante 9 días adicionales.

Cada participante recibe el estándar de atención (SOC), que generalmente incluye lo siguiente:

●remdesivir

●Dexametasona

●Lovenox

●tocilizumab

●Plasma convaleciente

Según el protocolo, el investigador del estudio tiene la libertad de abandonar el medicamento combinado del estudio y usar dexametasona para aquellos participantes del estudio que requieren oxígeno suplementario como se describe en las Pautas de tratamiento de COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud. Además, por ejemplo, si algún sujeto requiere oxígeno de alto flujo, ventilación no invasiva, ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea, el investigador puede cambiar a protocolos establecidos que involucren dexametasona.

 ¿Qué pasa con los puntos finales primarios?
El protocolo del estudio incluye dos criterios de valoración principales del estudio, que incluyen 1) la evaluación del tiempo hasta el evento para lograr una puntuación de nivel de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de ?3 y 2) la evaluación del tiempo hasta el evento donde todos porque se produce la mortalidad. El estudio incluye siete criterios de valoración secundarios, que incluimos en la divulgación del estudio de origen.

¿Quién es Leidos?
Leidos patrocina este estudio indirectamente a través de una subvención del Departamento de Defensa. Un conocido contratista del Departamento de Defensa y otras agencias federales, este grupo se conocía anteriormente como SAIC o Science Applications International Corporation. Tienen divisiones de tecnología y ciencias biológicas/biomédicas que se centran en la prestación de servicios técnicos. Se fusionaron con el sector de TI de Lockheed Martin en agosto de 2016 para crear el proveedor de servicios de TI más grande de la industria. Por lo tanto, la fusión Leidos-Lockheed Martin es una de las mayores fusiones asociadas con la consolidación en curso del sector de defensa. Leidos trabaja extensamente con el Departamento de Defensa y varias otras agencias federales, así como con mercados comerciales específicos.

Leidos Life Sciences emplea una amplia gama de profesionales científicos y analíticos de nivel de doctorado y maestría que ejecutan una cartera diversa de contratos biofarmacéuticos, de ciencias médicas, de gestión de programas y de revisión de programas o pares. Desde mejorar los procesos del programa hasta optimizar las operaciones comerciales, diseñamos y brindamos soluciones personalizadas que ayudan a nuestros clientes a desempeñarse de manera más eficiente y superar sus desafíos más difíciles.

Los clientes a largo plazo incluyen el Comando de Material e Investigación Médica del Ejército de EE. UU. (25 años), el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (13 años) y el Departamento de Seguridad Nacional (DHS) (11 años). Los clientes adicionales incluyen compañías farmacéuticas y biotecnológicas nacionales e internacionales que buscan desarrollo de medicamentos, asuntos regulatorios y soporte de cumplimiento de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP)/Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP).

Sus clientes más nuevos son financiadores públicos y privados de investigación biomédica, donde el grupo brinda apoyo a través de su Práctica de gestión de investigación de salud (HRMP) para el apoyo de la misión y la visión, la participación de pacientes/partes interesadas y las operaciones comerciales.

Líder de estudio
Registrado como líder del estudio, Brian A. Roberts, MS, PMP, supervisa el estudio de famotidina/celecoxib. Roberts sirvió en el Ejército de los EE. UU. como asistente de ciencias biológicas, trabajando en laboratorios de nivel 3 y 4 de Bioseguridad (BSL) que realizan la producción de virus y anticuerpos para un laboratorio de diagnóstico rápido en el Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de los EE. UU. (USAMRIID). Luego continuó este trabajo en su carrera civil desarrollando una gran experiencia en una variedad de competencias de desarrollo de fármacos, incluidas las buenas prácticas de laboratorio (GLP) para la presentación de nuevos fármacos para su estudio en humanos. Más tarde, pasó a la gestión de programas más amplios que cubren el contrato del Programa Especial de Inmunización y Asuntos Regulatorios (RASIP) de SAIC con USAMMDA, un contrato de $ 8.3 millones. Su experiencia se ha utilizado en otras áreas de desarrollo de fármacos que involucran buenas prácticas de fabricación (GmP) al servicio de estudios preclínicos en un contrato con el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).