Los antivirales en evolución conjunta tienen como objetivo mantenerse a la vanguardia de los virus que cambian rápidamente - (INTERCEPT) DARPA

Los antivirales en evolución conjunta tienen como objetivo mantenerse a la vanguardia de los virus que cambian rápidamente

 

 https://www.darpa.mil/news-events/2016-04-07a

 

 Zika. Ébola. Dengue. Influenza. Chikungunya. Estos son solo algunos entre el creciente grupo de virus que hoy en día representan serias amenazas para la salud de las tropas estadounidenses, así como de las poblaciones civiles en los Estados Unidos y en todo el mundo. Existen vacunas para algunas de estas enfermedades infecciosas. Y dado que estos virus tienen una extraña capacidad para mutar y transformarse a medida que se reproducen dentro de sus huéspedes, las pocas vacunas que existen quedan rápidamente obsoletas y brindan poca protección contra las últimas cepas virales. Es por eso que los fabricantes de vacunas contra la gripe, por ejemplo, deben producir nuevas versiones anualmente, a un costo enorme y con una eficacia variable de un año a otro.

Idealmente, para superar a los patógenos en evolución, una terapia o una vacuna se adaptaría en tiempo real, cambiando de forma tan rápido como lo hacen sus objetivos. Para seguir ese enfoque radical, DARPA lanzó hoy su programa de Prevención y Terapia de Interferencia y Co-Evolución (INTERCEPT).

“Necesitamos un nuevo paradigma para adelantarnos a estos objetivos en movimiento”, dijo Jim Gimlett, gerente del programa DARPA. “Con INTERCEPT, el objetivo es desarrollar terapias virales que sean efectivas contra un amplio espectro de cepas virales y que puedan coevolucionar y superar a las nuevas cepas”.

Los virus se encuentran entre las entidades infecciosas más simples que se conocen. Todos constan de dos partes principales: material genético (ADN o ARN) rodeado por una cubierta de proteína. Para reproducirse, el virus se adhiere y luego ingresa a una célula dentro de un organismo huésped y libera su material genético en esa célula. Luego, los genes virales secuestran la maquinaria biológica de la célula huésped, lo que obliga a la célula a generar nuevas copias del genoma viral y las proteínas de la cubierta. Mientras aún están dentro de la célula huésped, esos genomas virales recién creados y las cubiertas de proteínas se ensamblan en nuevos virus, que finalmente brotan de la célula y se dispersan para infectar a otros.

Para interrumpir este proceso pernicioso, INTERCEPT tiene como objetivo aprovechar el potencial de las partículas de interferencia terapéuticas, o TIP, pequeñas entidades similares a virus hechas de fragmentos de material genético cultivados en laboratorio empaquetados dentro de cubiertas de proteínas. Al igual que los virus, los TIP pueden ingresar a las células huésped, pero no tienen impacto en su huésped porque los TIP carecen de los genes necesarios para secuestrar de forma independiente la maquinaria genética de una célula huésped. Sin embargo, cuando una célula que contiene TIP se infecta con un virus, la célula comienza a producir copias del genoma de TIP que luego compiten con las copias del genoma del virus por las proteínas disponibles. De hecho, por diseño, los TIP benignos se producen en mayor número que los genes virales reales. Como resultado, los TIP se empaquetan preferentemente en nuevas cubiertas proteicas y emergen en mayor número de la célula huésped. Al final, las células huésped infectadas producen relativamente pocos virus infecciosos y muchos "virus falsos" que contienen genes TIP inofensivos, que diluyen rápidamente los virus reales y cortan el proceso infeccioso de raíz.

“Puede pensar en estos sobres llenos de TIP como pequeños caballos de Troya, pero en lugar de contener guerreros, contienen simuladores que finalmente superan en número a los virus reales que causan enfermedades e interfieren con su capacidad de replicación”, dijo Gimlett. Y debido a que los TIP están hechos de material genético, agregó, estarán sujetos a mutación y diversificación con el tiempo al igual que los genomas de los virus reales. “Una vez que desarrollamos un TIP que funciona para un virus determinado, esperamos que genere un flujo constante de variantes, por lo que siempre habrá una población de TIP con el material genético adecuado para interrumpir cualquier nueva cepa de ese virus que pueda surgir”.

En estudios preliminares financiados por DARPA realizados en células que crecen en placas de cultivo, los TIP diseñados redujeron las cargas virales casi 20 veces. El programa INTERCEPT tiene como objetivo lograr eficiencias antivirales aún mayores; probar la seguridad y eficacia de la TIP en modelos animales; y evaluar si, a través de mutaciones espontáneas, los TIP pueden mantenerse al día con los nuevos trucos que se les ocurren a los virus reales a medida que evolucionan.

El programa se centrará en tres objetivos técnicos. El primero es desarrollar candidatos TIP que puedan permanecer latentes en células no infectadas pero que puedan replicarse y superar a un virus después de la infección, y evaluar la eficacia y toxicidad a corto plazo en células cultivadas. El segundo objetivo es realizar estudios de seguridad y eficacia a largo plazo (de cuatro a ocho meses) y evaluar la capacidad de los TIP para coevolucionar con un virus. El tercer objetivo es desarrollar modelos informáticos que puedan ayudar a informar el diseño de TIP mejorados al predecir la dinámica de seguridad, eficacia y coevolución en varias escalas, desde una célula individual hasta un organismo y una población completa.

Para familiarizar a los posibles participantes con los objetivos técnicos de INTERCEPT, DARPA organizará un Día de Proponentes el jueves 28 de abril de 2016 en Arlington, Va. El Aviso Especial de DARPA que anuncia el Día de Proponentes y describe las capacidades específicas buscadas está disponible en http:/ /go.usa.gov/ctwXQ. Un anuncio general de la agencia con detalles técnicos completos sobre INTERCEPT está disponible en: http://go.usa.gov/cJu7W. Para obtener más información, envíe un correo electrónico a DARPA-SN-16-28@darpa.mil.