https://news.emory.edu/stories/2019/06/darpa_grant_targets_influenza_pandemics/index.html
Una imagen de microscopio electrónico de transmisión teñida negativamente y coloreada digitalmente muestra los detalles de una partícula del virus de la influenza. (Crédito: CDC - Frederick Murphy)
Un esfuerzo de investigación multifacético destinado a modular temporalmente la expresión genética utilizando técnicas basadas en ARN podría ayudar a proteger contra la gripe pandémica al aumentar la resistencia pulmonar a la infección, atacar directamente el virus de la gripe, mejorar la respuesta del sistema inmunológico y mejorar los efectos de las vacunas existentes.
Los medicamentos desarrollados mediante el esfuerzo de hasta 21,9 millones de dólares, financiado por la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA), proporcionarían una respuesta rápida contra una amplia gama de variantes de la gripe y podrían usarse potencialmente contra otros virus en el futuro. Los medicamentos basados en ARN podrían administrarse a los pulmones mediante un nebulizador o un inhalador, que son técnicas bien establecidas.
Dirigida por investigadores del Instituto de Tecnología de Georgia, la iniciativa planificada de cuatro años incluye científicos de la Universidad de Duke, la Universidad Emory, la Universidad de Georgia, la Universidad de Luisiana, la Universidad Rockefeller y Acorda Therapeutics. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades también se asociarán con el equipo y serán financiados por separado por DARPA. La financiación se anunció el 27 de junio como parte de la iniciativa PREPARE (Expresión preventiva de alelos protectores y elementos de respuesta) de DARPA.
"Los virus se adaptan muy bien, pero no lo son cuando podemos utilizar métodos ortogonales para combatirlos", dice Philip Santangelo, profesor del Departamento de Ingeniería Biomédica Wallace H. Coulter de Georgia Tech y la Universidad Emory. "Si podemos hacer que esto sea simple y fácil de usar para la gente, tendremos la capacidad de combatir el virus de múltiples maneras".
La clave del proyecto es modular la respuesta genética (regular hacia arriba o hacia abajo cierta expresión genética) pero sin afectar permanentemente al ADN. "Necesitamos que lo que hacemos sea transitorio", dice Santangelo. "La amenaza inmediata de una pandemia de gripe no durará tanto, por lo que es posible que necesitemos que los efectos del ARN duren entre un par de semanas y meses".
La primera línea de defensa sería equipar los pulmones para resistir la infección por el virus de la influenza. Esa estrategia implicará primero identificar objetivos genéticos que podrían ayudar a protegerse del virus al hacer que los pulmones sean muy resistentes a las infecciones. Luego, los investigadores desarrollarán medicamentos para lograr esos cambios.
"Nuestro principal objetivo es identificar genes del huésped que, cuando se suprimen o se activan, hacen que las células sean refractarias a la infección por el virus de la influenza", dice Nicholas Heaton, profesor asistente en el Departamento de Genética Molecular y Microbiología del Centro Médico de la Universidad de Duke. "Realizaremos una serie de exámenes genéticos para identificar estos factores del huésped y luego también realizaremos una serie de estudios de validación de objetivos tanto in vitro como in vivo".
Sin embargo, ningún fármaco funciona perfectamente, por lo que algunas personas tratadas para aumentar la resistencia al virus quedarán infectadas de todos modos. Pero eso abriría la puerta a otro componente de la estrategia: medicamentos que destruyen el ARN del virus.
"Ya hemos demostrado que podemos masticar el ARN viral y en este proyecto lo demostraremos por primera vez en modelos de animales pequeños", afirma Santangelo.
Se diseñarán otras estrategias para estimular el sistema inmunológico del cuerpo, modificando los neutrófilos que responden a la influenza para ayudarlos a eliminar la infección de los pulmones de manera más efectiva y más rápida.
"Los neutrófilos son los primeros glóbulos blancos que llegan al pulmón, a los pocos minutos de un encuentro con el virus", dice Rabindra Tirouvanziam, PhD, profesor asociado de pediatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory. “Debido a que los neutrófilos actúan rápidamente, se pensaba que su capacidad para cambiar la expresión del ARN para adaptarse a condiciones particulares era limitada. Sin embargo, descubrimos que los neutrófilos cambian su ARN muy rápidamente después de ingresar al pulmón, lo que abre una vía crítica para la modulación basada en el ARN al comienzo de la inflamación, con el fin de minimizar los efectos secundarios dañinos y maximizar la protección”.
Finalmente, la iniciativa intentará aprovechar las vacunas contra la influenza que la mayoría de las personas han recibido durante su vida. Las vacunas contra la gripe que se ponen a disposición cada año difieren según las variantes de gripe previstas y su eficacia rara vez supera el 45 por ciento.
"Para las personas que han sido vacunadas contra la gripe, queremos reforzar la vacuna para aumentar la eficacia de las células B y T", afirma Santangelo.
El equipo de investigación desarrollará herramientas de modulación genética que alterarían la expresión en los pulmones utilizando moduladores basados en ARN. La tarea implicará identificar objetivos potenciales, verificarlos y desarrollar fármacos que puedan inducir cambios temporales. El objetivo es tener medicamentos listos para ensayos clínicos al final del período de cuatro años.
"Esto es increíblemente ambicioso", dice Santangelo. “Este trabajo debería abrir muchas puertas a clases de fármacos completamente nuevas. Conceptualmente, la capacidad de modular temporalmente genes para hacer que las personas sean más resistentes a un patógeno es increíblemente emocionante”.
En última instancia, el trabajo abrirá nuevos medios para proteger a los humanos contra los efectos de los virus.
"Las vacunas tienen una capacidad protectora bien establecida contra la gripe estacional, pero tardan en actuar y se vuelven obsoletas debido a la evolución continua del virus de la gripe", afirma Tirouvanziam. “Este proyecto propone implementar una modulación rápida de las respuestas del huésped al virus de la gripe mediante la manipulación del ARN en las células. El ARN es la plantilla transitoria que las células utilizan para producir proteínas y, por lo tanto, la regulación rápida del ARN tiene el potencial de afectar los síntomas agudos y la transmisión en entornos de una epidemia de gripe con cepas agresivas donde las vacunas serían en gran medida ineficaces”.
Además de los ya nombrados, el equipo de investigación incluirá a: James Dahlman, Gabe Kwong y Krish Roy del Instituto de Tecnología de Georgia; Rafi Ahmed, Richard Compans, Jacob Kohlmeier, Sanjeev Gumber y Eliver Ghosn en la Universidad Emory; Ian York de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades; Jessica Kissinger y Mustafa Nural de la Universidad de Georgia; Charles Gersbach, Gregory Crawford, Timothy Reddy y Xiling Shen de la Universidad de Duke; Francois Villinger de la Universidad de Luisiana en Lafayette; Jeffrey Ravetch de la Universidad Rockefeller; y Michael Tauber de Acorda Therapeutics.
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