https://news.harvard.edu/gazette/story/2020/06/darpa-taps-wyss-technology-to-id-drugs-for-covid-19-treatment/
La colaboración multicéntrica tiene como objetivo identificar rápidamente los medicamentos aprobados por la FDA que pueden prevenir o tratar las infecciones por COVID-19
POR Lindsay Brownell
Comunicaciones del Instituto Wyss
El Instituto Wyss y la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa de EE. UU. (DARPA) firmaron un acuerdo por valor de hasta $ 16 millones durante el próximo año para usar tecnologías Wyss para identificar y probar medicamentos aprobados por la FDA que podrían reutilizarse para prevenir o tratar COVID-19.
Específicamente, DARPA utilizará las tuberías de descubrimiento de fármacos computacionales y las tecnologías de chips de órganos humanos desarrolladas por el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en la Universidad de Harvard. El equipo, dirigido por el director fundador de Wyss, Donald Ingber, ya encontró múltiples compuestos aprobados que se muestran prometedores contra el virus SARS-CoV-2 que causa el COVID-19.
Se están probando muchos más fármacos y compuestos principales en ensayos basados en células de alto rendimiento con el virus CoV-2 nativo en el laboratorio de Matthew Frieman, profesor asociado de microbiología e inmunología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland. Los medicamentos más prometedores se están transfiriendo al laboratorio de Benjamin tenOever en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai para probarlos en modelos animales de COVID-19.
La tecnología de chips de órganos humanos también se está instalando en los laboratorios de Frieman y tenOever con equipos de Emulate, Inc., spin-out de Wyss, que les permitirá analizar la respuesta humana a la infección por COVID-19 in vitro.
“Durante los últimos años, el Instituto Wyss ha estado desarrollando sus enfoques computacionales para identificar compuestos como terapias potenciales y validarlos utilizando nuestras tecnologías de cultivo microfluídico de chips de órganos humanos para validarlos, pero la aparición de COVID-19 realmente nos ha impulsado a integramos rápidamente todas nuestras capacidades y aportamos toda nuestra fuerza para enfrentar ese desafío”, dijo Ingber, quien también es profesor de biología vascular Judah Folkman en la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston, y profesor de bioingeniería en la Universidad de Harvard John A. Paulson. Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas.
“Nuestros éxitos iniciales nos permitieron obtener este nuevo apoyo de DARPA, que esperamos acelere en gran medida el desarrollo de medicamentos que podrían usarse para prevenir la propagación de enfermedades en grandes poblaciones, ya que esto es precisamente lo que se necesita antes de que todos podamos ir. volver a algo parecido a la vida como siempre”.
Además de identificar y probar compuestos para su uso potencial contra el virus, el equipo de Wyss ha establecido relaciones con el Centro Médico Beth Israel Deaconess (BIDMC) y el Centro Médico SUNY Downstate, donde recolectan muestras clínicas de pacientes con COVID-19 y realizan Análisis de ARN utilizando el núcleo de secuenciación en el Instituto Broad de Harvard y el MIT, que luego proporcionará datos que se pueden retroalimentar en la tubería de descubrimiento computacional del instituto.
Cálculo de una cura de COVID-19
No existen tratamientos ni vacunas para el nuevo coronavirus porque es solo eso: novedoso. El tratamiento ahora consiste en gran medida en atención de apoyo para brindar al sistema inmunitario de los pacientes la mejor oportunidad de vencer el virus por sí mismos, pero muchos pacientes no pueden sobrevivir al ataque viral. Hasta la fecha, las pruebas de medicamentos aprobados por la FDA para determinar si pueden reutilizarse para tratar el COVID-19 no se han llevado a cabo de manera cuidadosa y sistemática. Como resultado, ha habido mucha especulación en los medios sobre el uso no probado y/o fuera de etiqueta de medicamentos aprobados como terapias potenciales.
Los chips de órganos humanos recapitulan las funciones básicas de los órganos humanos en pequeños cartuchos que simulan las condiciones internas del cuerpo humano. Las células en el chip de pulmón, que se muestra aquí, tienen cilios característicos similares a cabellos en sus superficies que se comportan como lo hacen in vivo. Crédito: Instituto Wyss de la Universidad de Harvard
Ingber dijo que reconoció que los esfuerzos de descubrimiento de fármacos que ya están en marcha en Wyss podrían adaptarse a este fin y creó un Equipo de Proyecto de Terapéutica de Coronavirus. Compuesto por miembros con diversos conjuntos de habilidades, desde química analítica hasta aprendizaje automático, fisiopatología y virología, el trabajo del equipo ahora se centra casi exclusivamente en encontrar y probar medicamentos que potencialmente podrían tratar el COVID-19.
“Los procesos que estamos implementando ahora están poniendo a Wyss a la altura de las principales empresas e instituciones de desarrollo de fármacos del mundo, y tenemos el potencial de incluso ir más allá del estándar actual porque estamos utilizando enfoques novedosos”. dijo Ken Carlson, científico sénior del personal de Wyss y líder del Equipo del Proyecto de Terapéutica de Coronavirus.
La pandemia ha acelerado el ritmo de ese esfuerzo por muchos meses, agregó Carlson, quien tiene más de 25 años de experiencia en la industria biofarmacéutica.
Algunos de los enfoques novedosos del equipo incluyen tres canalizaciones computacionales que Wyss desarrolló recientemente para aprovechar el poder del análisis de datos, el aprendizaje automático y la informática para abordar una serie de enfermedades. Estos diferentes enfoques ahora se están implementando para evaluar rápidamente los medicamentos existentes para la actividad potencial contra COVID-19.
El primero utiliza un algoritmo de aprendizaje automático patentado llamado DRUID (DRUg Indication Discoverer) desarrollado por el científico senior Diogo Camacho y su equipo. DRUID analiza los datos de expresión génica generados con decenas de miles de compuestos farmacológicos conocidos e identifica aquellos que tienen potencial para revertir un patrón de expresión de estado de enfermedad y un fenotipo a uno normal. Anteriormente se usó para identificar compuestos con el potencial de combatir el cáncer y ahora se usa para analizar los patrones de expresión génica de las células pulmonares humanas infectadas con el virus CoV-2 y cómo diferentes medicamentos cambian esos patrones.
El segundo enfoque, llamado reutilización de dinámica molecular, fue creado por el científico Charles Reilly y su equipo. Esto utiliza técnicas de simulación molecular basadas en computadora multiescala para crear versiones virtuales de moléculas cuyas propiedades pueden modelarse y analizarse. El equipo lo ha utilizado para modelar la proteína Spike que se encuentra en el nuevo virus CoV-2 y desarrollar pequeñas moléculas que se dirigen a una región específica de la proteína. Cuando se probaron en células cultivadas infectadas con virus CoV-2 pseudotipados y nativos, algunos de estos nuevos compuestos inhibieron la infección en los primeros estudios. Como parte del programa DARPA, el equipo ahora está integrando esta información con datos estructurales de otros medicamentos que inhiben la infección por CoV-2 para identificar otros compuestos de medicamentos aprobados por la FDA que podrían tener efectos más potentes.
El tercero, NemoCAD (modelo de red para el descubrimiento consciente de la causalidad), creado por el ingeniero senior Richard Novak y su equipo, utiliza un algoritmo basado en análisis de redes para comparar las redes genéticas encontradas en pacientes con COVID-19 con las de pacientes sanos e identifica medicamentos que podrían cambiar su estado de red al de un paciente sano. En trabajos anteriores, el equipo utilizó este enfoque para identificar los fármacos aprobados existentes que podrían inducir de forma reversible la animación suspendida en renacuajos o normalizar anomalías de comportamiento en un modelo de ratón con síndrome de Rett.
“Hay tantas ideas científicas geniales y creativas que suceden todo el tiempo en el Instituto Wyss, y reunir estos diferentes proyectos en un proceso unificado solo los hace aún más fuertes, porque los datos sobre un compuesto dado que se adquiere usando un método pueden luego ser compartido con todos los demás que están trabajando en ese compuesto desde un ángulo diferente”, dijo Rani Powers, científica sénior del personal que lidera los esfuerzos para coordinar e integrar los esfuerzos computacionales y los datos relacionados con el programa de descubrimiento de terapias. “Cada compuesto que estamos probando tiene una historia que podremos seguir, mostrando su viaje desde el modelado computacional hasta los ensayos in vitro y los modelos animales, y podremos ver cómo se desempeñaron los diferentes ensayos en un compuesto. proporcionar una pieza única del rompecabezas que estamos tratando de resolver”.
Desde computadoras hasta chips de órganos y modelos animales
El equipo de biología celular de Wyss, que incluye a Ingber, la científica senior Rachelle Prantil-Baun, la científica Girija Goyal y los becarios postdoctorales Longlong Si y Haiqing Bai, recientemente subió una preimpresión a bioRxiv describiendo cómo usaron células pulmonares humanas cultivadas en chips de vías respiratorias pulmonares para identificar los dos compuestos aprobados que inhiben la infección con un pseudovirus CoV-2 en concentraciones similares a las observadas en la sangre humana en estudios clínicos. Pero para que cualquier medicamento sea aprobado rápidamente para su uso en pacientes, debe probarse contra el virus CoV-2 real. Para asegurarse de que sus candidatos pudieran continuar su viaje hacia la clínica, Ingber se asoció con Frieman y tenOever, cuyos laboratorios tienen espacios dedicados para realizar las pruebas de manera segura, y juntos crearon una línea completa de pruebas de drogas que demostró la seguridad y eficacia de los compuestos. en modelos animales.
Como parte de la subvención de DARPA, Frieman y tenOever también están estableciendo programas de prueba de chips de órganos en sus propios laboratorios para poder infectar chips de pulmón humano con el virus CoV-2 y estudiar las respuestas inflamatorias. Los compuestos o combinaciones de fármacos anti-CoV-2 más activos se están probando en modelos animales CoV-2 de tenOever para validar la eficacia, optimizar la dosificación y evaluar la toxicidad. A lo largo del programa DARPA, el equipo también colaborará con otros socios gubernamentales y reguladores para acelerar la traducción de medicamentos que demuestren ser inhibidores efectivos de CoV-2.
“A través de nuestro sistema de prueba antiviral basado en células y pulmones en un chip, podremos predecir mejor las terapias candidatas para la prioridad en modelos animales y, finalmente, ensayos en humanos”, dijo Frieman.
“El Instituto Wyss siempre ha sido una institución muy colaboradora, pero abordar la crisis de COVID-19 ha requerido que vayamos más allá de nuestros muros y más allá de la comunidad inmediata de Boston para identificar socios que puedan aprovechar nuestros avances tecnológicos y agregar sus propias capacidades únicas, mucho más. como entregar un bastón a un compañero de equipo en una carrera de relevos, para lograr nuestro objetivo compartido de identificar los medicamentos existentes que pueden prevenir esta horrible enfermedad”, dijo Ingber. “Estoy seguro de que lo que estamos haciendo tanto interna como externamente nos ayudará a todos a cruzar la línea de meta juntos en los próximos meses”.
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