Las vacunas de neoantígeno de ARN personalizadas estimulan las células T en el cáncer de páncreas

 Las vacunas de neoantígeno de ARN personalizadas estimulan las células T en el cáncer de páncreas

 https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y

 Abstract

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es letal en el 88 % de los pacientes1, pero alberga neoantígenos de células T derivados de mutaciones que son adecuados para las vacunas 2,3. Aquí, en un ensayo de fase I de cevumeran autógeno adyuvante, una vacuna de neoantígeno individualizada basada en nanopartículas lipoplex de ARNm de uridina, sintetizamos vacunas de neoantígeno de ARNm en tiempo real a partir de tumores PDAC extirpados quirúrgicamente. Después de la cirugía, administramos secuencialmente atezolizumab (una inmunoterapia anti-PD-L1), cevumeran autógeno (un máximo de 20 neoantígenos por paciente) y una versión modificada de un régimen de quimioterapia de cuatro fármacos (mFOLFIRINOX, que comprende ácido folínico, fluorouracilo, irinotecán y oxaliplatino). Los puntos finales incluyeron células T específicas de neoantígeno inducidas por la vacuna mediante ensayos de alto umbral, supervivencia libre de recurrencia de 18 meses y viabilidad oncológica. Tratamos a 16 pacientes con atezolizumab y cevumeran autógeno, luego a 15 pacientes con mFOLFIRINOX. El autogen cevumeran se administró dentro de los 3 días de los tiempos de referencia, fue tolerable e indujo células T específicas de neoantígeno de alta magnitud de novo en 8 de 16 pacientes, y la mitad se dirigió a más de un neoantígeno de la vacuna. Utilizando una nueva estrategia matemática para rastrear clones de células T  (CloneTrack) y ensayos funcionales, descubrimos que las células T  expandidas por la vacuna comprendían hasta el 10 % de todas las células T  de la sangre, se volvieron a expandir con un refuerzo de la vacuna e incluyeron un neoantígeno polifuncional de larga duración. -Células T CD8+ efectoras específicas. A los 18 meses de mediana de seguimiento, los pacientes con linfocitos T expandidos a la vacuna (respondedores) tuvieron una mediana de supervivencia sin recurrencia más larga (no alcanzada) en comparación con los pacientes sin linfocitos T expandidos a la vacuna (no respondedores; 13,4 meses, P = 0,003). Las diferencias en la aptitud inmunológica de los pacientes no confundieron esta correlación, ya que los respondedores y los no respondedores desarrollaron una inmunidad equivalente a una vacuna de ARNm concurrente no relacionada contra el SARS-CoV-2. Por lo tanto, atezolizumab adyuvante, cevumeran autógeno y mFOLFIRINOX inducen una actividad sustancial de células T que puede correlacionarse con la recurrencia tardía de PDAC.