Cuestionan los criterios de valoración de los ensayos de fase III de la vacuna contra el coronavirus
Según la OMS, nueve vacunas candidatas contra la Covid-19 ya se encuentran en la fase III final. Después de que varias empresas comunicaran detalles de su estudio, dos reconocidos expertos ahora cuestionan los resultados.
En un artículo de opinión publicado en el New York Times del 22 de septiembre, los profesores Peter Doshi, profesor de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Maryland, y Eric Topol, profesor de Medicina Molecular del Instituto de Investigación Scripps, La Jolla, critican el diseño de los ensayos de fase III de las empresas líderes Moderna, Pfizer/BioNTech y Astra-Zeneca.
Las tres empresas habían revelado detalles sobre el diseño de sus estudios, en parte como respuesta a una considerable presión pública. Entre otras cosas, los criterios de inclusión y seguimiento de los sujetos, las condiciones bajo las cuales los estudios podrían ser interrumpidos prematuramente si se encontraran problemas o se observara un efecto temprano, así como los criterios según los cuales se concluye que existe protección contra el Covid-19.
Los estudios realizados por Moderna y Astra-Zeneca incluyen aproximadamente 30.000 participantes cada uno. El estudio del consorcio Pfizer y BioNTech incluye 44.000 participantes. La mitad de los participantes recibirá dos dosis de la vacuna con tres o cuatro semanas de diferencia, y la otra mitad recibirá un placebo.
La evaluación final de la eficacia podría realizarse después de que se hayan producido aproximadamente entre 150 y 160 casos de Covid-19 entre los participantes del estudio. Sin embargo, una evaluación de la eficacia sólo es posible si los estudios duran lo suficiente. Pfizer/BioNTech analizará los datos del ensayo cuatro veces, Moderna dos veces y Astra-Zeneca una vez como parte de análisis provisionales para determinar si se puede demostrar la eficacia, lo que podría llevar a la finalización anticipada de los ensayos.
Críticas al plan de deserción escolar temprana
Doshi y Topol ahora critican el diseño de los tres estudios. Se oponen a una normativa que daría lugar a que la eficacia de las vacunas se confirme de forma prematura, es decir, después de los ensayos provisionales planificados.
En teoría, los estudios tendrían que durar al menos hasta que se detectaran 164 casos de Covid-19 entre los participantes del estudio. Estos deberían distribuirse de tal manera que en el grupo que recibió el antígeno pudieran presentarse un máximo de 53 enfermedades. En el grupo placebo habrían debido registrarse al menos 111 enfermedades. Esto estaría en consonancia con las directrices de la OMS que establecen que al menos el 50 por ciento de las personas vacunadas deberían estar protegidas contra la enfermedad.
Sin embargo, según el diseño del estudio publicado, Pfizer/BioNTech ya podría solicitar la aprobación de emergencia para su vacuna si durante una revisión provisional del estudio se registraran 32 enfermedades, de las cuales no se esperaría que ocurrieran más de seis entre los sujetos de prueba que habían recibido el antígeno. Las 26 enfermedades restantes tendrían que presentarse entre los sujetos del grupo placebo. Las empresas tienen previsto realizar un total de cuatro auditorías intermedias.
Está previsto que el estudio de fase III de la empresa estadounidense Moderna realice una primera revisión intermedia (de dos previstas) después de que se hayan identificado 53 casos de Covid-19 en el estudio. Astra-Zeneca sólo planea una única revisión provisional para el ensayo de fase III. Si la vacuna de Moderna demuestra ser efectiva según los criterios mencionados, la compañía dice que detendrá el estudio inmediatamente. Astra-Zeneca, por el contrario, no llega tan lejos.
Las preocupaciones
Doshi y Topol ahora critican que estas directrices darían lugar a que se perdieran hallazgos importantes sobre la eficacia de las vacunas. Temen que, al menos en el momento de solicitar la aprobación, solo se pueda obtener información sobre cursos leves de Covid-19. Según los autores, no existe información disponible en estas condiciones para proteger contra las formas moderadas o graves de la enfermedad o para minimizar el riesgo de hospitalización, tratamiento intensivo o muerte.
Los autores basan su opinión en el hecho de que los casos leves de Covid-19 son mucho más comunes que los casos graves. Esto significa que la mayoría de los datos de eficacia probablemente se refieren a enfermedades leves. Sin embargo, no hay garantía de que reducir el riesgo de casos leves de Covid-19 también reduzca el riesgo de Covid-19 moderado o grave.
Por otro lado, ya se sabe que las vacunas candidatas de Moderna y Pfizer/BioNTech sí causan efectos secundarios, incluidos dolores de cabeza y dolores musculares que son similares a los síntomas del Covid-19 leve. Por lo tanto, si las vacunas están destinadas "sólo" a reducir el riesgo de una forma leve de Covid-19, podrían terminar causando más problemas de los que previenen, dicen los autores.
Por último, los críticos señalan que va contra el sentido común hacer una evaluación final de un estudio en el que participaron 30.000 o 44.000 personas después de solo unos 150 casos de Covid-19, incluso si esto es estadísticamente justificable. Esto es aún más cierto si los estudios continúan más allá de sus análisis intermedios. Administrar una vacuna a cientos de millones de personas sanas basándose en datos tan limitados requiere un verdadero acto de fe, dicen los autores.
¿Qué pasa con subgrupos como los niños y las personas mayores?
Además, sería importante tener acceso al mayor conjunto de datos posible, sobre todo porque no se puede descartar que sea necesario tomar precauciones especiales de uso para determinados subgrupos, entre ellos niños, adolescentes, mujeres embarazadas y ancianos. Las vacunas, dicen los autores, deben probarse exhaustivamente en todos los grupos de población en los que se utilizarán.
Por estas razones, Doshi y Topol también rechazan la afirmación de que una vacuna aprobada de esta manera “funciona”. Una decisión de este tipo presupone que la mayoría de las personas ya no corren el riesgo de enfermar gravemente. Sin embargo, según los autores, esto no es lo que se puede deducir de este diseño de estudio.
Los estudios deben centrarse en un resultado clínico relevante. Esto reduciría el riesgo de formas moderadas y graves de Covid-19. Doshi y Topol dijeron que no es demasiado tarde para que las empresas hagan esto, y que la FDA haría bien en exigir un ajuste en los diseños de los estudios.
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